随着全球人口老龄化加剧，肌肉退行性疾病和肌肉功能下降成为日益严重的公共健康问题。据WHO数据显示，全球约有1.5亿人患有肌肉萎缩相关疾病，其中肌少症（sarcopenia）在65岁以上人群中的发病率高达10%-16%，此外，肌肉脂肪浸润（myosteatosis）在老年人群中也极为常见，严重影响着老年人的运动能力和生活质量。尽管小鼠模型在肌肉干细胞研究中发挥了重要作用，但其与人类在生理和遗传上的差异限制了研究成果的临床转化。因此，寻找更接近人类的动物模型成为当前再生医学研究的热点。
近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“In vivo self-renewal and expansion of quiescent stem cells from a non-human primate”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究首次在小型非人类灵长类动物体内发现成体干细胞。文章中，他们聚焦于名为灰鼠狐猴（Microcebus murinus）的小型灵长类动物，旨在探索其在肌肉干细胞研究中的潜力。
灰鼠狐猴体型小、繁殖快、寿命短（约12年），且其肌肉组织在细胞组成和基因表达上更接近人类，是理想的研究模型。研究人员首先从老年灰鼠狐猴的骨骼肌中分离出单细胞悬液，利用10X Genomics单细胞RNA测序技术成功鉴定出了两类静息干细胞群：肌肉干细胞（MuSCs）和纤维脂肪前体细胞（FAPs）。通过流式细胞术，他们使用人类抗体NCAM1（CD56）和THY1（CD90）标记并纯化了这两类细胞。实验结果表明，NCAM1+/THY1−细胞能高表达PAX7和MYF5，切具有典型的肌肉干细胞特征；而NCAM1−/THY1+细胞则会表达PDGFRA，其具备向脂肪、纤维和骨细胞分化的多向潜能，符合FAPs的定义。
展开剩余62%在体外实验中，MuSCs能形成肌管，FAPs则可分化为脂肪细胞、成纤维细胞和骨细胞，这就验证了其功能特性。更为重要的是，这些细胞在移植到免疫缺陷小鼠体内后能成功植入、增殖并自我更新，从而表现出了良好的再生能力；相比之下，来自小鼠的同类细胞在移植后难以长期存活，进一步凸显了灰鼠狐猴模型的优势。
鼠狐猴机体中骨骼肌肌源性和间充质干细胞/祖细胞群的鉴定。
研究人员还发现，灵长类MuSCs在激活速度上显著慢于小鼠，表现为MyoD表达延迟和EdU掺入减少；这一差异与多胺代谢通路有关，尤其是精胺（spermidine）水平的降低。研究者认为，使用SAT1激活剂DENSPM降低精胺水平会抑制MuSCs的增殖，而外源性补充精胺则可促进人类MuSCs的激活，提示精胺在调控干细胞静息与激活中的关键作用。在FAPs方面，灵长类FAPs更倾向于分化为脂肪细胞从而形成脂肪浸润，这一现象与人类肌肉老化和病理状态下的脂肪沉积高度一致；从机制上来将，补体因子D（CFD）在灵长类FAPs中会高表达，研究人员通过药物抑制和siRNA干扰实验证实了其在脂肪生成中的促进作用，这一发现为理解肌肉脂肪化的分子机制提供了新线索。
此外，研究还对灰鼠狐猴、人类、猕猴和小鼠的肌肉组织进行了跨物种单细胞转录组比较。结果显示，灰鼠狐猴在细胞组成和基因表达模式上更接近人类，而猕猴则存在特有的血管祖细胞类型，提示其在血管生物学研究中的潜在价值。此外，研究人员还鉴定出多个仅在灵长类中表达的肌肉疾病相关基因，比如HNRNPA1、SGCA等，这就进一步验证了灰鼠狐猴作为疾病模型的可行性。
这项研究中，研究人员首次系统性地在灰鼠狐猴中鉴定并功能验证了MuSCs和FAPs两类干细胞群，建立了基于NCAM1和THY1的细胞分离方法，从而为灵长类动物干细胞研究提供了标准化流程。通过跨物种比较揭示了灵长类与小鼠在干细胞激活、分化和代谢调控方面的显著差异，强调了使用更接近人类的模型进行基础研究的重要性。相关研究不仅发现了精胺和CFD等新的调控因子，还为肌肉脂肪化、干细胞衰老等临床问题提供了潜在干预靶点。
小贴士
参考文献：
Kang, J., Kanugovi, A., Stella, M.P.J. et al. In vivo self-renewal and expansion of quiescent stem cells from a non-human primate. Nat Commun 16, 5370 (2025). doi：10.1038/s41467-025-58897-x
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